附近機(jī)構(gòu)
目的
系統(tǒng)評(píng)價(jià)派特靈治療高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus,HR-HPV)感染的療效和安全性?
方法
計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)?萬(wàn)方(Wangfang)?維普網(wǎng)(VIP)?中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)?PubMed?EMbase?Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年3月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT),由2名研究評(píng)價(jià)員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選?數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)后,采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析?
結(jié)果
共納入22篇文獻(xiàn),總樣本量為2248例?
用藥結(jié)束3?6?9?12個(gè)月后派特靈組的HR-HPV轉(zhuǎn)陰率分別是隨訪對(duì)照組的2.54?2.61?2.02?1.47倍?
用藥結(jié)束3個(gè)月后派特靈組HPV病毒載量明顯低于隨訪對(duì)照組,2組臨床療效對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=?486.72,95% CI(?505.90,?467.54),P<0.000 01];
用藥結(jié)束6個(gè)月后派特靈組HPV病毒載量明顯低于隨訪對(duì)照組,2組臨床療效對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=?617.34,95% CI(?855.12,?39.55),P<0.000 01]?
用藥結(jié)束6?9?12個(gè)月后非手術(shù)派特靈組HPV E6/E7 mRNA拷貝水平下降幅度高于隨訪對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為?4.216??4.151??4.359,P均<0.001)?
用藥結(jié)束6?9?12個(gè)月后術(shù)后派特靈組HPV E6/E7 mRNA拷貝水平下降幅度高于隨訪對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z 值分別為?2.880??3.226??2.914,P 值均<0.05)?
用藥結(jié)束 3?6?9 個(gè)月派特靈組病灶消退率明顯高于隨訪對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.017?0.009?0.023)?
派特靈與保婦康栓相比,2組臨床療效不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24,95% CI(0.75,2.03),P=0.40];
派特靈與干擾素相比,2組臨床療效對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.95,95% CI(1.57,2.41),P<0.000 01],表明派特靈對(duì)HR-HPV的療效優(yōu)于干擾素?
結(jié)論
派特靈治療HR-HPV療效顯著,安全性較高值得臨床進(jìn)一步推廣?相較于干擾素,派特靈療效更為顯著?但由于受納入研究樣本量所限,研究結(jié)果有可能存在偏倚,尚需更多高質(zhì)量大樣本的臨床研究予以驗(yàn)證?
中圖分類號(hào):R285.64 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號(hào):0253-2670(2021)22-6928-11 DOI:?10.7501/j.issn.0253-2670.2021.22.019；
宮頸癌是由高危型人乳頭瘤病毒(high-riskhuman papillomavirus,HR-HPV)感染所致的由宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN I)到癌前病變(CIN II-III)再到早期浸潤(rùn)癌?浸潤(rùn)癌的一系列病理變化過(guò)程的最終疾病結(jié)果[1]?2018年全球新發(fā)的癌癥病例中宮頸癌發(fā)病人數(shù)占全部惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的3.2%,發(fā)病率及死亡率均位居女性惡性腫瘤中的第4位[2]?
宮頸癌的發(fā)生被證實(shí)與HR-HPV的持續(xù)性感染相關(guān),通常在病毒持續(xù)感染10~20年轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸癌[3],宮頸高級(jí)別病變或?qū)m頸癌行宮頸或子宮切除術(shù)的患者術(shù)后仍有可能再次因HPV的持續(xù)感染導(dǎo)致外陰及陰道壁的癌變,病毒感染嚴(yán)重威脅著女性的生命健康?在漫長(zhǎng)的疾病自然演變過(guò)程中,實(shí)施有效的藥物來(lái)清除病毒是預(yù)防疾病進(jìn)展的首要措施?目前世界范圍內(nèi)尚無(wú)公認(rèn)有效的HPV清除治療方法,從宮頸癌預(yù)防到治療主要包括疫苗接種?口服及外用抗病毒及免疫增強(qiáng)藥物?物理治療和手術(shù)治療,帶來(lái)一定治療作用的同時(shí)不可避免地產(chǎn)生宮頸狹窄?宮頸機(jī)能不全致使早產(chǎn)及低體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率增加等遠(yuǎn)期并發(fā)癥?
近年來(lái)中藥制劑廣泛用于HPV的清除治療?中醫(yī)學(xué)中,根據(jù)病毒感染后出現(xiàn)的臨床癥狀將其歸屬于“帶下病”范疇,認(rèn)為HPV感染病機(jī)不離“濕邪為患”又有”脾腎虧虛”“濕熱濕毒”從而導(dǎo)致“任脈損傷,帶脈失約”[4]?中藥制劑派特靈中含金銀花?大青葉?鴉膽子?苦參等清熱解毒燥濕及黃芪等扶正驅(qū)邪藥物,其優(yōu)點(diǎn)在于能提高細(xì)胞免疫,發(fā)揮免疫清除作用,有效清除HPV病毒[5]?運(yùn)用派特靈治療 HPV 感染的文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)其具有一定的療效,但尚缺乏對(duì)大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)研究進(jìn)行高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià),本研究對(duì)派特靈治療HR-HPV感染的RCT進(jìn)行Meta分析,以期為HR-HPV感染的臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?
一、資料與方法
1.1 文獻(xiàn)檢索
計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)( CNKI )?萬(wàn)方(Wangfang)?維普網(wǎng)(VIP)?中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)?PubMed?EMbase?Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)中公開(kāi)發(fā)表的派特靈治療HR-HPV感染的RCT,檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年3月1日,最后檢索日期為2021年3月25日?
中文檢索詞為人乳頭瘤病毒?派特靈?隨機(jī);英文檢索詞為human papillomavirus?papillomavirus infection?gamma papillomavirus?HPV?paiteling等,連接詞“OR”和“AND”連接。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)
(1)研究語(yǔ)言為中?英文;
(2)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial,RCT);
(3)研究對(duì)象為:
①正常非手術(shù)或因?qū)m頸CINII-III?宮頸癌行宮頸錐切術(shù)或子宮切除術(shù)后使用HR-HPV分型檢測(cè)為陽(yáng)性或HC2檢測(cè)RLU/CO>1.0pg/mL確診為一型或多型宮頸或陰道殘端HR-HPV感染;
②細(xì)胞學(xué)檢測(cè)或陰道鏡病理檢查診斷排除宮頸癌或陰道殘端見(jiàn)惡性細(xì)胞者;
(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組單用派特靈藥物治療,對(duì)照組觀察隨訪或單用保婦康栓或單用干擾素藥物治療?具體分組如下:①派特靈組與隨訪對(duì)照組;②派特靈組與保婦康栓組;③派特靈組與干擾素組?
(4)結(jié)局指標(biāo):
①HPV轉(zhuǎn)陰率,結(jié)局評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分轉(zhuǎn)陰?治愈和有效,結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)包括完全轉(zhuǎn)陰人數(shù)(原亞型完全清除視為轉(zhuǎn)陰,其他情況不視為轉(zhuǎn)陰);
②HPV-DNA負(fù)荷量;
③HPVE6/E7mRNA拷貝水平;
④病灶消退率;⑤不良反應(yīng)?
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)
(1)文獻(xiàn)綜述?系統(tǒng)評(píng)價(jià)?個(gè)案病例報(bào)道?細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn);
(2)資料不全?無(wú)法獲得完整數(shù)據(jù)的科技成果及會(huì)議論文?單組例數(shù)<10例;
(3)數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的相同文獻(xiàn);
(4)合并低危型HPV感染伴發(fā)或不伴發(fā)尖銳濕疣;
(5)孕期及哺乳期婦女;
(6)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)中未包含原亞型感染治愈或轉(zhuǎn)陰的模糊數(shù)據(jù)?
1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取
由2位研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要剔除重復(fù)文獻(xiàn),再對(duì)剩下的文獻(xiàn)全文閱讀,保留符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)?
對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取,填寫(xiě)資料提取表后進(jìn)行交叉核對(duì),如雙方出現(xiàn)意見(jiàn)分歧通過(guò)協(xié)商?咨詢相關(guān)專家或聯(lián)系原作者解決,無(wú)法解決者由公認(rèn)的第3方仲裁決定?
提取的資料包括:
(1) 文獻(xiàn)的第一作者?標(biāo)題?發(fā)表年限?是否為基金科研項(xiàng)目;
(2) 研究對(duì)象:樣本量?納入和排除標(biāo)準(zhǔn)?平均年齡及病程等基線資料?藥物治療方案;
(3) 結(jié)局指標(biāo):HPV轉(zhuǎn)陰率?HPV-DNA負(fù)荷量?HPVE6/E7mRNA拷貝水平?病灶消退率?不良反應(yīng)?
1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)
由2位研究員單獨(dú)參照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具從以下方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),如遇分歧通過(guò)協(xié)商或公認(rèn)的第3方仲裁決定:
(1) 是否隨機(jī)分配及隨機(jī)分配序列是否詳細(xì)描述以評(píng)估組間的可比性;
(2) 分配方案是否隱蔽;
(3) 是否采用盲法(研究者?受試者?評(píng)估者);
(4) 結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性,有無(wú)較多脫落案例;
(5) 是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果,隱瞞研究方向不利結(jié)果;
(6) 基線非均衡、樣本量小、利益沖突等其他偏倚來(lái)源評(píng)估。
根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)采用“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”3項(xiàng)偏倚選擇進(jìn)行評(píng)估。
1.6 統(tǒng)計(jì)方法
用RevMan5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。
二分類變量及連續(xù)性變量分別選用相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk,RR)、均數(shù)差(meandifference,MD)為效應(yīng)指標(biāo)。
I2判斷異質(zhì)性大小,I2≤50%表示存在同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;I2>50%表示存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。
制作漏斗圖,若漏斗圖呈明顯不對(duì)稱分布提示研究存在較大發(fā)表偏倚可能;
同時(shí)對(duì)納入研究進(jìn)行逐一剔除,觀察剔除后合并效應(yīng)量與異質(zhì)性的變化,評(píng)估研究結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。
二、結(jié)果
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果
初檢共獲得309篇文獻(xiàn),其中中文文獻(xiàn)303篇,英文文獻(xiàn)6篇;刪除重復(fù)文獻(xiàn)163篇,其中中文文獻(xiàn)162篇,英文文獻(xiàn)1篇;閱讀標(biāo)題及摘要獲得86篇,進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩,最終納入22項(xiàng)RCT[6-27]?文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1?
2.2?納入研究基本特征
共納入22個(gè)RCT,均為中文文獻(xiàn),發(fā)表時(shí)間為2011—2020年,總樣本量為2248例?
派特靈組與隨訪對(duì)照組(無(wú)任何干預(yù))共13項(xiàng)RCT納入1379例,
派特靈組與保婦康栓組共2項(xiàng)RCT納入100例,派特靈組與干擾素組共7項(xiàng)RCT納入769例?
所有RCT派特靈均由專門(mén)培訓(xùn)過(guò)的醫(yī)生專人負(fù)責(zé)上藥,19項(xiàng)RCT[6-12,14-16,19-27]均完整描述派特靈的具體使用劑量及操作方法,有3項(xiàng)RCT[13,17-18](均為無(wú)任何干預(yù)組)未完整描述派特靈具體使用方法?
所納入的22項(xiàng)RCT派特靈用法均為經(jīng)凈第3?4天取藥液1~5mL宮頸濕敷,時(shí)間為3~6h,每1~2天用藥1次,用藥3~4d停藥3~4d,共治療12~24次?
其中7項(xiàng)RCT[9-11,16,22-24]外加陰道涂擦或灌洗1~3個(gè)月?保婦康栓及干擾素組均為每晚睡前1粒塞陰,保婦康栓總用量為14?24粒,干擾素總用量為14?30粒?具體基本特征見(jiàn)表1?
2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
所有研究均為隨機(jī)對(duì)照研究,其中2項(xiàng)研究[8,13]雖描述為病例對(duì)照研究但其研究方法為隨機(jī)分配,故將其歸屬于RCT。
有2項(xiàng)研究[7,22]采用隨機(jī)數(shù)字表法,判定為低風(fēng)險(xiǎn),20項(xiàng)研究[6,8-21,23-27]均未描述隨機(jī)序列產(chǎn)生方法,無(wú)充足信息判定等級(jí)風(fēng)險(xiǎn),均為未知風(fēng)險(xiǎn);
22項(xiàng)研究均未描述分配過(guò)程,無(wú)充足信息判定等級(jí)風(fēng)險(xiǎn),均為未知風(fēng)險(xiǎn)。
1項(xiàng)研究[6]提及實(shí)施雙盲,21項(xiàng)研究[7-27]未提及盲法,但因本研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施不同且缺乏使用安慰劑對(duì)照,不太可能都設(shè)盲,即使設(shè)盲也有可能破盲,且結(jié)局結(jié)果可能會(huì)受盲法缺失的影響,故干預(yù)過(guò)程中的盲法均判定為高風(fēng)險(xiǎn)。
因HPV檢測(cè)結(jié)果為客觀實(shí)驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù),結(jié)局不受結(jié)果評(píng)價(jià)者主觀影響,故評(píng)價(jià)結(jié)果測(cè)量過(guò)程中的盲法均判定為低風(fēng)險(xiǎn)。
所有文獻(xiàn)均無(wú)脫落缺失數(shù)據(jù)及非選擇性報(bào)告研究結(jié)果,故該2項(xiàng)判定為低風(fēng)險(xiǎn)。
因納入的22項(xiàng)研究均無(wú)足夠信息明確是否存在高低偏倚,故均判定為未知風(fēng)險(xiǎn)。具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2。
2.4Meta分析結(jié)果
2.4.1 HPV轉(zhuǎn)陰率
(1)派特靈組與隨訪對(duì)照組:
11項(xiàng)研究[6-14,17-18]報(bào)道了用藥結(jié)束3個(gè)月后的HPV轉(zhuǎn)陰率,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=56%,P=0.01),結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為64.31%(346/538),隨訪對(duì)照組HPV轉(zhuǎn)陰率為24.15%(121/501);
2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.54,95%CI(1.93,3.34),P<0.00001]。見(jiàn)圖3。
11項(xiàng)研究[6-11,14-18]報(bào)道了用藥結(jié)束6個(gè)月后的HPV轉(zhuǎn)陰率,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=74%,P< 0.0001),結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為71.19%(471/662),隨訪對(duì)照組轉(zhuǎn)陰率為 29.00%(194/669);
2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=2.61,95% CI(1.96,3.46),P<0.00001]。見(jiàn)圖 4。
7項(xiàng)研究[6-8,10-11,14-15]報(bào)道了用藥結(jié)束9個(gè)月后 的HPV轉(zhuǎn)陰率,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=79%,P< 0.0001),結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為77.77%(336/432),隨訪對(duì)照組轉(zhuǎn)陰率為40.32%(177/439);
2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.02, 95%CI(1.52,2.69),P<0.00001]。見(jiàn)圖5。
6項(xiàng)研究[6,8,10-11,15-16]報(bào)道了用藥結(jié)束后12個(gè)月的HPV轉(zhuǎn)陰率,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=75%,P=0.001),結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為87.01%(402/462),隨訪對(duì)照組HPV轉(zhuǎn)陰率為61.41%(288/469);
2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.47,95%CI(1.25,1.74),P<0.00001]?見(jiàn)圖6?
(2)派特靈組與保婦康栓組:
2項(xiàng)研究[19-20]報(bào)道了派特靈與保婦康栓的療效對(duì)比,采用固定效應(yīng)模型(I2=0,P=0.96),結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為42%(21/50),保婦康栓組HPV轉(zhuǎn)陰率為34%(17/50);
2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24,95%CI(0.75,2.03),P=0.40]。見(jiàn)圖7。
(3)派特靈組與干擾素組:
7項(xiàng)研究[21-27]報(bào)道了派特靈與干擾素的HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=53%,P=0.05),結(jié)果顯示派特靈組HPV轉(zhuǎn)陰率為75.0%(318/424),干擾素組HPV轉(zhuǎn)陰率為37.97%(131/345);
2組HPV轉(zhuǎn)陰率對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.95,95%CI(1.57,2.41),P<0.00001]。見(jiàn)圖8。
2.4.2 HPV-DNA負(fù)荷量
2項(xiàng)研究[17-18]報(bào)道了治療結(jié)束3個(gè)月及6個(gè)月后派特靈組與隨訪對(duì)照組的HPV-DNA負(fù)荷量變化,分別采用固定效應(yīng)模型(I2=0,P=0.51)及隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=56%,P=0.13)進(jìn)行Meta分析?
Meta結(jié)果顯示,派特靈組用藥結(jié)束后3個(gè)月及6個(gè)月HPV-DNA負(fù)荷量明顯低于隨訪對(duì)照組,2組在2個(gè)時(shí)間段HPV-DNA負(fù)荷量對(duì)比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[用藥結(jié)束后3個(gè)月:MD=?486.72,95%CI(?505.90,?467.54),P<0.00001;
用藥結(jié)束后3個(gè)月:MD=?617.34,95%CI(?855.12,?39.55),P<0.00001]?
用藥結(jié)束后6個(gè)月HPV-DNA負(fù)荷量較3個(gè)月下降明顯?見(jiàn)圖9?10?
2.4.3 HPVE6/E7mRNA拷貝水平
1項(xiàng)研究[16]報(bào)道了派特靈組與隨訪對(duì)照組用藥結(jié)束后6、9、12個(gè)月HPVE6/E7mRNA拷貝水平下降值。
派特靈組用藥后6、9、12個(gè)月HPVE6/E7mRNA拷貝水平分別下降56.8%、72.5%、71.5%,隨訪對(duì)照組HPV E6/E7mRNA拷貝水平分別下降13.6%、20.4%、15.7%,派特靈組下降幅度高于隨訪對(duì)照組,差異有顯著性(Z分別為?4.216、?4.151、?4.359,P均< 0.001)。
用藥后6、9、12個(gè)月術(shù)后派特靈組HPV E6/E7mRNA拷貝水平分別下降74.2%、82.8%、 83.9%,隨訪對(duì)照組分別下降45.9%、53.0%、56.4%, 派特靈組下降幅度高于隨訪對(duì)照組,差異有顯著性(Z分別為?2.880、?3.226、?2.914,P均<0.05)。
2.4.4 病灶消退率
1項(xiàng)研究[7]報(bào)道了派特靈組與隨訪對(duì)照組治療后3?6?9個(gè)月病灶消退情況,派特靈組用藥結(jié)束3?6?9個(gè)月后50例患者中分別有13?17?18例消退,隨訪對(duì)照組分別有4?6?8例消退,派特靈組病灶消退率明顯高于隨訪對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.017?0.009?0.023)?
其中用藥結(jié)束后9個(gè)月病灶消退率高于用藥結(jié)束后3?6個(gè)月?
2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況
9項(xiàng)研究[10-14,19-20,22,25]觀察了派特靈的不良反應(yīng),其中1項(xiàng)[12]報(bào)道了派特靈治療中出現(xiàn)1例局部灼熱刺痛及1例惡心嘔吐癥狀,1項(xiàng)[14]報(bào)道了4例患者出現(xiàn)陰道分泌物增多及下腹酸脹癥狀,2項(xiàng)[10-11]報(bào)道了派特靈用于絕經(jīng)后及子宮全切術(shù)后女性出現(xiàn)陰道燒灼癥狀,1項(xiàng)[22]報(bào)道出現(xiàn)1例陰道輕度瘙癢癥狀;
3項(xiàng)[13,20,25]表明未見(jiàn)明顯不良反應(yīng),1項(xiàng)[19]描述了不良反應(yīng)但未描述導(dǎo)致不良反應(yīng)的具體藥物?
保婦康栓組未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)報(bào)道,1項(xiàng)[22]報(bào)道了干擾素組出現(xiàn)陰道瘙癢3例?燒灼樣疼痛2例?內(nèi)分泌失調(diào)2例?流感樣綜合2例?
2.5 發(fā)表偏倚分析
本研究的分組均分別進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析,漏斗圖顯示2側(cè)分布基本對(duì)稱,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見(jiàn)圖11。
三、討論
派特靈為由中國(guó)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)室研制的一種外用涂抹或濕敷?稀釋沖洗下生殖道的純中藥液體制劑,較早運(yùn)用于HPV感染導(dǎo)致的疣性病變或病毒的清除?
帶下病的描述最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》:“任脈為病……帶下瘕聚”,張景岳認(rèn)為“婦女帶下,總由命門(mén)不固”,《傅青主女科》又云:“夫帶下俱是濕癥”?
《中醫(yī)婦科學(xué)》第9版[28]將帶下病辨證分型為脾陽(yáng)虛證?腎陽(yáng)虛證?陰虛夾濕證?濕熱下注證和濕毒蘊(yùn)結(jié)證5型,有學(xué)者對(duì)所有現(xiàn)代相關(guān)研究文獻(xiàn)中常見(jiàn)分型進(jìn)行研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)宮頸HPV感染的中醫(yī)證型以濕熱下注型最為常見(jiàn)[29]?
派特靈以苦參?白花蛇舌草等清熱解毒?活血燥濕中藥為基礎(chǔ),鴉膽子?蛇床子等去腐除蝕殺蟲(chóng)中藥為輔,經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)流程提取精制而成?
苦參中含有解熱?抗炎?抗過(guò)敏及抗滴蟲(chóng)等多種活性的成分,苦參堿能促使癌細(xì)胞的胞核染色體數(shù)量及結(jié)構(gòu)變化并破壞胞膜的完整性,發(fā)揮抑制攜帶HPV16基因的SiHa細(xì)胞增殖作用并誘導(dǎo)其凋亡,對(duì)HPV的預(yù)防治療起到重要作用[30]?
劉運(yùn)華等[31]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)派特靈可能通過(guò)抑制Wnt/β-catenin通路發(fā)揮抑制Ect1/E6E7細(xì)胞增殖遷移能力的作用,抑制E6/E7癌基因表達(dá)來(lái)降低宮頸癌的發(fā)生率?
許榮[32]在研究不同種類藥物對(duì)HPV病毒的免疫激發(fā)作用的小鼠實(shí)驗(yàn)中,證實(shí)派特靈能夠激發(fā)免疫作用?增強(qiáng)小鼠免疫應(yīng)答從而降低感染組織的HPV病毒載量?
本研究首次對(duì)派特靈用于HR-HPV感染的RCT進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)?
派特靈組與隨訪對(duì)照組的研究結(jié)果表明用藥結(jié)束3?6?9?12個(gè)月后派特靈組對(duì)HR-HPV的療效均優(yōu)于隨訪對(duì)照組,HPV轉(zhuǎn)陰率分別是隨訪對(duì)照組的2.54?2.61?2.02?1.47倍,最高HPV轉(zhuǎn)陰率時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)在用藥結(jié)束6個(gè)月后,1年后的轉(zhuǎn)陰率最低?
用藥結(jié)束6個(gè)月最高轉(zhuǎn)陰率及1年最低轉(zhuǎn)陰率的結(jié)論分別與岳阿蘭等[33]?張數(shù)丹等[34]發(fā)表的5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法及重組干擾素α2b陰道泡騰膠囊用于治療HPV的Meta分析結(jié)果相同?
本研究對(duì)不同時(shí)期HPV轉(zhuǎn)陰率?HPV-DNA負(fù)荷量?HPVE6/E7mRNA拷貝水平?病灶消退率分別進(jìn)行了Meta分析,所得結(jié)論能夠給臨床治療HPV感染提供一定的參考價(jià)值?
依據(jù)目前研究,臨床醫(yī)生完全評(píng)估后患者可以在結(jié)束用藥后的半年為停藥觀察時(shí)間分界,再行HPV復(fù)查檢測(cè),在一定程度上能夠緩解患者緊張焦慮,有利于機(jī)體發(fā)揮自身免疫清除作用以及減少醫(yī)療浪費(fèi)?
派特靈組與保婦康栓組相比結(jié)果顯示2組臨床療效差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;
派特靈組與干擾素組相比結(jié)果顯示2組臨床療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,派特靈治療組對(duì)HR-HPV的療效優(yōu)于干擾素組?
對(duì)用藥結(jié)束3?9個(gè)月及干擾素組HPV轉(zhuǎn)陰率的異質(zhì)性行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)朱瓊等[14]?宋元梓[25]的研究是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因,考慮與其HPV轉(zhuǎn)陰評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)致使2組間數(shù)據(jù)差異較為明顯?
文獻(xiàn)中派特靈治療HR-HPV感染的不良反應(yīng)主要包括陰道瘙癢?灼熱疼痛及分泌物增多?下腹酸脹癥狀,大多和患者自身激素水平下降導(dǎo)致生殖道敏感性相關(guān),停藥可自行消失,未產(chǎn)生用藥局部出血?感染及宮頸損傷等嚴(yán)重反應(yīng),故未行Meta分析?
同時(shí)證實(shí)派特靈療效明顯,副作用小,操作可重復(fù)性強(qiáng),對(duì)于有生育需求的患者能夠避免宮頸結(jié)構(gòu)的損傷,為一種較為良好的選擇?
通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的閱讀及數(shù)據(jù)的提取整理,研究尚存在以下局限性:
①部分納入文獻(xiàn)并未對(duì)患者病毒感染的具體時(shí)間?類型及病程?初次性生活年齡?孕產(chǎn)史?性生活伴侶數(shù)量及治療期間是否采取安全措施避免交叉感染等做出統(tǒng)計(jì),未描述進(jìn)行了完整的基線比對(duì);
②藥物的使用劑量及方法?用藥后HPV轉(zhuǎn)陰評(píng)判指標(biāo)不盡相同;
③HR-HPV分型眾多,納入的文獻(xiàn)并未對(duì)所有臨床常見(jiàn)分型進(jìn)行檢測(cè),有僅對(duì)其中一兩種或限定幾種分型感染情況的研究;
④納入文獻(xiàn)缺乏安慰劑對(duì)照;
⑤派特靈組與保婦康栓組及干擾素組的研究納入數(shù)量偏少,療效對(duì)比結(jié)果具有不穩(wěn)定性;
⑥納入文獻(xiàn)時(shí)間橫跨2011—2020年,年代久遠(yuǎn)文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊;以上因素勢(shì)必對(duì)研究的準(zhǔn)確性造成影響,增加研究的異質(zhì)性,造成其他的偏倚產(chǎn)生的幾率?
筆者通過(guò)對(duì)目前相關(guān)文獻(xiàn)的廣泛閱讀并未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外有關(guān)此藥物的安慰劑對(duì)照試驗(yàn),因此并未拓寬研究的納入標(biāo)準(zhǔn)?
HR-HPV感染在一定程度上具有較強(qiáng)的私密性,部分女性患者容易產(chǎn)生緊張?焦慮負(fù)面情緒,給機(jī)體免疫力發(fā)揮對(duì)病毒的清除作用帶來(lái)阻礙,延緩甚至加重了疾病的進(jìn)程,心理疏導(dǎo)逐漸成為疾病治療中的關(guān)注點(diǎn)[35]?
安慰劑能夠在一定程度上避免不良情緒對(duì)疾病的影響,使研究更具可靠性,既往關(guān)于HPV感染治療的Meta分析中未出現(xiàn)納入安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)?
綜上,對(duì)于派特靈治療HPV感染的臨床療效尚需更多的多中心?大樣本的高質(zhì)量RCT進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證,為臨床治療提供更可靠的循證證據(jù)?
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